Un parásito canino podría ayudar a combatir cánceres incurables

Los cánceres siguen siendo la segunda causa de muerte en el mundo, a pesar de las mejoras en el tratamiento de los pacientes.

La gravedad de estas enfermedades radica en su gran diversidad. Mientras que algunos cánceres se tratan eficazmente con cirugía, quimioterapia y radioterapia, otros responden mal o no responden en absoluto a estos métodos. Por ello, mejorar el tratamiento de estas dolencias es un reto importante para el sistema sanitario.

Desde hace varios años, el desarrollo de inmunoterapias, que consisten en utilizar diversos componentes del sistema inmunitario para luchar contra los tumores, es una vía prometedora para lograr este objetivo.

Algunas de estas técnicas utilizan virus modificados, que causan efectos adversos en muchos pacientes. Para superar el problema, nuestro equipo estudió la posibilidad de emplear en su lugar un microorganismo no patógeno para el ser humano, el parásito Neospora caninum. Los primeros resultados, obtenidos en ratones, son muy alentadores.

Primeras inmunoterapias: un impacto positivo

A diferencia de la quimioterapia y la radioterapia, que impiden la multiplicación de las células tumorales pero tienen graves efectos secundarios (porque también atacan a las células no cancerosas del cuerpo), la inmunoterapia estimula el sistema inmunitario del paciente para que luche contra el cáncer de forma más específica.

Este enfoque aprovecha diferentes estrategias, desde el uso de anticuerpos que se dirigen específicamente a las células cancerosas o impiden que estas inactiven el sistema inmunitario (denominados inhibidores del punto de control inmunitario), hasta la utilización de microorganismos vivos que inducen una fuerte respuesta inmune para destruir las células tumorales.

Estos métodos inmunoterapéuticos se han utilizado desde 2001 para tratar el melanoma: el desarrollo del primer anticuerpo inhibidor del punto de control inmunitario, el ipilimumab (nombre comercial: Yervoy), ha permitido que más del 53,6 % de los pacientes tratados sobrevivan 2 años. El ipilimumab reconoce una proteína (CTLA-4) que desempeña un papel en la inactivación de las células T, células inmunitarias que despliegan actividad antitumoral, entre otras cosas. Al unirse a esta proteína, el ipilimumab impide que inactive los linfocitos T, que pueden entonces proliferar.

En 2015, otro avance en el tratamiento del melanoma permitió reducir los tumores y aumentar la supervivencia de algunos pacientes afectados por la enfermedad. Esta estrategia se basa en el uso de el virus del herpes simple tipo 1, modificado para multiplicarse en las células tumorales y provocar su muerte (nombre comercial: Imlygic). Este virus también ha sido modificado para producir una proteína humana que estimula la respuesta inmunitaria antitumoral.

Las inmunoterapias podrían ser la clave para tratar cánceres actualmente incurables por ser refractarios a las terapias antitumorales existentes. Algunos ejemplos son el glioblastoma, un grave cáncer cerebral con una supervivencia media de 15 meses tras el diagnóstico, y el cáncer de páncreas, cuya tasa de supervivencia media es de 8 meses.

Sin embargo, el uso de virus en la inmunoterapia puede no ser inocuo. En particular, existe el riesgo de que su material genético se integre en el de las células humanas (en el caso de algunos virus de ADN), provocando mutaciones no deseadas que podrían acarrear consecuencias nocivas.

Para superar este problema, hemos desarrollado con nuestros colaboradores una inmunoterapia basada en un microorganismo llamado Neospora caninum (N. caninum).

¿Un microorganismo como nueva esperanza terapéutica?

Identificado en 1984 en perros, Neospora caninum es un parásito unicelular que infecta a otras células en las que se reproduce. Provoca una grave enfermedad neurológica y el aborto en algunos animales (ganado bovino y perros), pero es completamente inofensivo para los seres humanos y la mayoría de los roedores, probablemente debido a las diferencias en las respuestas inmunitarias. Sin embargo, N. caninum es capaz de multiplicarse in vitro en células de origen humano o de ratón.

Al igual que los virus utilizados en inmunoterapia, el N. caninum puede destruir las células que infecta e induce una fuerte respuesta inmunitaria celular. Estas dos características lo convierten en un candidato relevante para la inmunoterapia antitumoral.

Teniendo esto en cuenta, decidimos probar su eficacia en una inmunoterapia destinada a tratar en ratones un cáncer de timo (glándula situada en la parte superior del tórax, detrás del esternón, entre los pulmones) llamado timoma. Benigno y de crecimiento lento, este tipo de cáncer suele ser asintomático y se trata principalmente con cirugía.

El interés de este modelo es proporcionar una prueba de la eficacia anticancerígena de N. caninum antes de probarlo en modelos de cáncer refractarios a los tratamientos existentes.

Nuestros resultados, publicados en la revista científica Journal for ImmunoTherapy of Cancer, demuestran que, en ratones, el N. caninum es capaz de controlar el desarrollo del tumor hasta su completa regresión de tres maneras diferentes. Estos resultados tan positivos se obtuvieron no sólo tras la administración de los microorganismos (no modificados) directamente en el tumor, sino también a distancia del mismo.

Tres mecanismos para controlar el desarrollo de los tumores

En primer lugar, se descubrió que el N. caninum es capaz de destruir directamente las células cancerosas. Cuatro días después del tratamiento, se observaron vacuolas (compartimentos dentro de una célula) que contenían los microorganismos en las células tumorales. Estas vacuolas, formadas por el N. caninum, le permiten multiplicarse en la célula huésped mientras están protegidos de la degradación. Después de esta etapa de multiplicación, la célula parasitada se destruye.

La observación de tales vacuolas en el tumor significa que el N. caninum es efectivamente capaz de multiplicarse en las células cancerosas y en consecuencia, por extensión, de destruirlas. El N. caninum se ha detectado en otras células, pero sin persistir ni causar daños.

La segunda forma en que N. caninum controla el desarrollo de los tumores es a través de la estimulación de una respuesta inmunitaria celular. Tras el tratamiento, se detectó una fuerte respuesta del sistema inmune en ratones dentro del tumor. Esta reacción se caracteriza no sólo por los altos niveles de moléculas inflamatorias, sino también por el reclutamiento de células inmunitarias especializadas en la destrucción de las células cancerosas, estén o no infectadas por N. caninum. Tales células son los linfocitos T citotóxicos y las células NK (siglas del inglés natural killer). Su particularidad es producir proteínas que degradan las membranas celulares, lo que conduce a su destrucción, y por tanto a la de las células.

Por último, N. caninum afecta al desarrollo del tumor mediante la reprogramación del microambiente tumoral. Los tumores persisten en el organismo porque son capaces de sedar al sistema inmunitario en su interior, formando el llamado microambiente inmunosupresor que favorece su desarrollo.

En este microambiente particular se expresan varias sustancias de mal pronóstico. Es el caso, por ejemplo, del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), una proteína que interviene en la creación de nuevos vasos sanguíneos,que aportan nutrientes al tumor; o del ligando 1 de muerte celular programada (PD-L1), proteína que impide la muerte de las células que lo expresan fuertemente.

Tras el tratamiento con N. caninum, esas dos moléculas se producen en niveles más bajos en el tumor. Esta disminución de la concentración permite reprogramar el microambiente tumoral para que participe en la eliminación de las células cancerosas.

Resultados preliminares prometedores

Obtenidos en ratones, estos resultados son todavía preliminares, pero muy alentadores. Demuestran que N. caninum podría ser un buen candidato para enriquecer el arsenal de inmunoterapias contra el cáncer.

Utilizar un microorganismo para tratar el cáncer era una apuesta arriesgada por su capacidad de multiplicarse en las células. Sin embargo, en este modelo de linfoma tímico (timoma), el N. caninum ya no era detectable al final de los experimentos. Aunque los seres humanos no son susceptibles de ser infectados por el N. caninum, habrá que confirmar su eliminación por el sistema inmunitario antes de poder utilizarlo terapéuticamente.

Una vez demostrada su eficacia en un modelo de cáncer benigno, el siguiente paso es estudiar las propiedades anticancerígenas de N. caninum en un cáncer difícil de tratar con el objetivo de curar algún día a pacientes con enfermedades incurables como el glioblastoma.