La investigación de COVID-19 también debe tener en cuenta las diferencias entre sexos

Por María del Carmen Fernández Alonso, investigadora. Comunicadora científica, Centro de Investigaciones Biológicas Margarita Salas (CIB - CSIC):

Mueren más mujeres que hombres por patologías cardíacas. Aunque el dolor de pecho es el síntoma más común en ambos sexos, hay otros factores menos usuales que se manifiestan sobre todo en mujeres: fatiga, malestar en espalda, mandíbula o cuello, dolor o malestar en la boca del estómago, y náuseas o vómitos. La identificación y diagnóstico de la dolencia en mujeres puede verse retrasada por este motivo. Los tratamientos existentes –elaborados a partir de datos recopilados mayoritariamente en hombres– no resultan igual de efectivos para ellas.

No es el único ejemplo, pero sí uno de los más destacados, de la relevancia que tienen las diferencias de género en la investigación en salud y el desarrollo de medicamentos.

Los procesos por los que un fármaco pasa desde que es administrado hasta su total eliminación del cuerpo, así como la respuesta a los tratamientos, son distintos para cada sexo. Los tratamientos con nicotina usados para dejar de fumar son mucho más efectivos en hombres. El somnífero zolpidem se metaboliza a diferente velocidad en hombres y mujeres y causó numerosos problemas a estas hasta que se modificaron las dosis recomendadas.

Estos ejemplos muestran que los posibles efectos secundarios derivados de la absorción y metabolismo de los fármacos son distintos en mujeres y hombres. Más aún, la mayoría de los fármacos que se retiran por efectos secundarios se deben a efectos adversos producidos en pacientes femeninas.

La pandemia desencadenada por el virus SARS-CoV-2 es otro claro ejemplo de estas diferencias asociadas al sexo. Un estudio reciente, pendiente de revisión por pares, utilizó la encuesta serológica nacional ENE-COVID, así como los datos de dos sistemas nacionales de vigilancia en España, para desglosar los factores de riesgo de muerte por franja de edad y sexo.

El análisis mostró que el riesgo de muerte es muy bajo entre personas infectadas menores de 50 años, pero aumenta drásticamente con la edad, particularmente entre los hombres. Así, en el grupo de mayor edad (mayores de 80 años), entre el 12 % y 16 % de los hombres infectados fallecieron durante la primera ola de la epidemia, frente al 5 %-6 % de las mujeres.

Similares conclusiones se exponen en un artículo en la revista Nature que utiliza no solo los datos del estudio español, sino otros similares que se han llevado a cabo en Reino Unido, Italia y Suiza.

Las causas de estas diferencias no se conocen todavía, aunque una de las hipótesis con más peso se centra en el sistema inmunológico.

Un artículo publicado en agosto en la revista Nature se ocupó de analizar las diferencias en la respuesta inmune frente a SARS-CoV-2 entre sexos. Mientras que los hombres presentaban mayores niveles de citoquinas del sistema inmune innato, en las mujeres la respuesta más fuerte se relacionaba con la activación de las células T durante la infección (inmunidad adaptativa).

Además, una baja respuesta de células T correlacionaba negativamente con la edad de los pacientes y se asociaba a peores pronósticos en varones, mientras que en mujeres son los altos niveles de citoquinas los que se relacionaban con patologías más graves.

Estos hallazgos no solo pueden constituir una posible explicación a las diferencias observadas según el sexo sino que, más importante, abren vías para la mejora personalizada de los tratamientos de los pacientes.

Más allá del sistema inmune, otras patologías asociadas principalmente a los varones, como la hipertensión o la diabetes, son factor de riesgo de mortalidad por COVID-19.

También se ha sugerido un posible papel protector de las hormonas, cuyo perfil es diferente según el sexo y contribuyen a respuestas inmunes distintas en hombres y mujeres.

Por regla general, los estrógenos favorecen la respuesta inmune, lo que resultaría en una mayor eficacia de las vacunas. Por el contrario, la testosterona disminuye la función inmune, lo que podría explicar la mayor susceptibilidad de los hombres a las infecciones.

También parece ser crítico el papel de las hormonas en la diferente respuesta inflamatoria observada, ya que la reducción de la testosterona con la edad se ha asociado con la mayor producción de citoquinas proinflamatorias, y por tanto con la patología grave de COVID-19. Además, el estrógeno reduce la expresión de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), receptor fundamental para la entrada de SARS-CoV-2.

Por el contrario, otros factores como el estrés se asocian a una mayor vulnerabilidad y severidad de desórdenes psiquiátricos como depresión, estrés postraumático o ansiedad, que ocurren más frecuentemente en mujeres.

La investigación preclínica, una de las etapas clave en el desarrollo de un medicamento, se hace casi exclusivamente en células y animales machos (en un 80 %, según datos de Estados Unidos en 2015). Tener en cuenta el sexo hace que estos ensayos resulten más complejos y caros, pero permitiría ahorrar en ensayos clínicos muy costosos.

Las evidencias recopiladas en las últimas décadas han llevado tanto a la Unión Europea como al NIH americano, a exigir la inclusión de las posibles diferencias de sexo y género en el diseño de los experimentos y la planificación adecuada de las cohortes, generando datos y describiendo los resultados teniendo en cuenta estos parámetros.

En la actualidad hay en curso a nivel internacional un elevado número de ensayos clínicos en búsqueda de terapias y vacunas para la COVID-19.

Una prepublicación compartida en septiembre analizó la inclusión de sexo y género en los estudios que están actualmente registrados. De los 2 484 ensayos registrados, solo 416 (un 16,7 %) mencionan el sexo/género como criterio de reclutamiento de los voluntarios a participar en las diferentes fases de los ensayos clínicos.

De estos, solo 103 (4,1 %) especifican estos parámetros en las fases de análisis. Además, ninguno de los once ensayos clínicos publicados en revistas científicas en junio de 2020 reportaba resultados desagregados por sexo. Esto indica que la falta de información en los registros iniciales no se corrige durante la ejecución y documentación de los ensayos.

Existen diferencias respecto a la gravedad de la COVID-19 en hombres y mujeres, así como en los riesgos potenciales y efectos secundarios indeseados de los fármacos. Por eso, parece fundamental que los análisis desagregados por sexo se incluyan ya desde las fases de diseño de los ensayos clínicos, tanto para medicamentos como para vacunas.

Referenciar el sexo de los participantes, asegurarse de una representación estadística de mujeres, e incluir este factor como una variable independiente en los análisis multivalentes, así como presentar los resultados también desagregados, son factores fundamentales de cara a la identificación de posibles diferencias en efectividad, efectos secundarios y mortalidad de los tratamientos, así como su interacción con otros factores como la edad, comorbilidad, exposición y susceptibilidad.