El cáncer juega a los dados

Uno de los descubrimientos más importantes de los últimos años en la investigación oncológica ha sido el de que no hay dos pacientes de cáncer iguales, cada paciente es único. Y esto es así porque sus tumores son diferentes desde el punto de vista molecular. Este descubrimiento ha sido posible gracias a la secuenciación del genoma del cáncer, que permite leer cada uno de los entre 20.000 y 23.000 genes (además de todo el ADN que no contiene genes) incluidos en nuestro genoma en el cáncer de un individuo en concreto. Se ha visto que tumores idénticos segun los criterios patológicos usados en los hospitales, tienen sin embargo identidades genéticas muy diferentes. Los tumores presentan una media de entre 50 y 100 genes alterados. Sorprendentemente, la identitad de los genes mutados (y las permutaciones de estos) son distintas en cada paciente. Además, cada tumor es heterogéneo y puede contener distintas subpoblaciones de células, según su patrón de alteraciones genéticas. Es importante aclarar que el hecho de que una célula tenga 100 genes mutados no quiere decir que sea tumoral, para ello las mutaciones tienen además que afectar a genes que cuando se alteran, favorecen el crecimiento tumoral.

Esta diversidad de combinaciones genéticas del cáncer es de transcendencia para entender por qué se produce el cáncer, pero también nos podría desvelar claves para disminuir su incidencia y para combatirlo. Pero vayamos paso por paso.

Gracias a los últimos 40 años de investigación en oncología, se han descubierto oncogenes y genes supresores de tumores que se encuentran alterados en muchos tipos de tumores distintos. Se pensó que la mutación de estos genes podría ser suficiente para iniciar y sostener el crecimiento de los tumores, abriendo la posibilidad de diseñar fármacos contra estos genes que podrían ser específicos y efectivos en el tratamiento de muchos tipos de tumores distintos. Esta hipótesis se ha confirmado en el caso de algunos tumores que son adictos a un determinado oncogen. En estos casos, los fármacos anti-oncogen han supuesto respuestas positivas e incluso curaciones en algunos cánceres antes incurables, como en el cáncer de pulmón con mutaciones en el EGFR, el cáncer de mama con mutaciones en el oncogen HER2, o más recientemente, en pacientes de melanoma con mutaciones en bRaf. Sin duda, los fármacos anti-oncogen son una vía de ataque al cáncer que hay que seguir explorando.

Sin embargo, sabemos que el cáncer puede ser mucho más complejo.

Por un lado, la generación de modelos de ratón que mimetizan las mutaciones encontradas en humanos nos indican que estas mutaciones frecuentemente no producen el mismo repertorio de tumores que en humanos. Necesitan de factores adicionales, como el paso del tiempo (el envejecimiento) o la existencia de patologías como la inflamación, para que las mutaciones resulten en cáncer. De hecho, uno de los últimos descubrimientos fundamentales de la oncología ha sido que muchos oncogenes producen un fenómeno opuesto al cáncer, que se denomina senescencia, y que sólo cuando ésta se esquiva se produce el cáncer avanzado. Descubrimiento que, por cierto, ha tenido entre sus protagonistas al investigador español Manuel Serrano, que trabaja en el CNIO.

Por otro lado, sabemos que sólo un pequeño porcentaje de los pacientes con cáncer responden a los fármacos anti-oncogen. Esto hace que sea muy importante determinar cuáles se van a beneficiar de estos fármacos y cuales, por el contrario, se podrían beneficiar de otros tratamientos.

Considerando lo que sabemos ahora sobre el genoma del cáncer, la idea de fabricar una sola bala mágica para matar a un enemigo que sabemos que puede tener millones de identidades genéticas es, cuando menos, optimista. Nadie ha calculado aún cuántos posibles genomas del cáncer diferentes existen o pueden existir, pero podemos imaginar las posibles permutaciones de entre 50 y 100 genes alterados de un total de 20.000 genes. Por ello, los tratamientos que aún son más eficientes para matar a las células tumorales son aquellos que están basados en matar a cualquier célula que se divida (la quimioterapia clásica), con los nefastos efectos secuandarios que esta inespecificidad conlleva.

Albert Einstein acuñó la famosa frase de "Dios no juega a los dados", contrapuesta a las teorías de la mecánica cuántica que implican un papel muy importante del azar para explicar procesos físicos. Algo parecido parece estar ocurriendo en el caso del cáncer. Contrario a la idea de que el cáncer tiene una lógica, es decir, que los individuos que desarrollan cáncer es porque han nacido con una mala combinación de genes o bien porque sus hábitos de vida han sido totalmente deterministas en la aparición de la enfermedad, lo que nos indican los datos de la secuenciación del genoma del cáncer es que el cáncer es un fenómeno del azar. Con ello no quiero decir que no se pueda hacer nada para disminuir las probabilidades de tener cáncer, pero es claro que el azar juega un papel importante en el origen del cáncer.

El análisis del patrón de mutaciones de los genomas del cáncer indica que éstas ocurren de manera aleatoria a lo largo del genoma humano, muy posiblemente, como consecuencia de errores en el proceso de copia del material genético que ocurre cada vez que una célula se divide para dar lugar a dos células hijas. Cada vez que haya que regenerar órganos, curar heridas o luchar contra una infección, aumentará el número de veces que se dividen nuestras células y que se tiene que copiar nuestro genoma, y por lo tanto, aumentará la probabilidad de errores. Hay que tener en cuenta que algunos de nuestros órganos tienen altísimas tasas de renovación y, por lo tanto, de división celular, como es el caso de la piel, el intestino o el sistema immunitario, así como que otros órganos, como el pulmón, están en contacto directo con sustancias que pueden producir daños en el ADN, como el tabaco, etc.

Como estos errores ocurren de manera aleatoria en el genoma, el tener una combinación de genes mutados perdedora (que favorezca la aparición del cáncer) es cuestión del azar y del número de veces que se hayan replicado nuestras células. A más ciclos de replicación, mayor es la probabilidad. El número de divisiones que acumulan nuestras células aumenta con la edad. Esto explica que el mayor factor de riesgo para desarrollar cáncer es la edad. Es a partir de los 40 a 50 años cuando la incidencia de todos los tipos de cáncer aumenta muy notablemente.

Esto lleva a la idea de que es el proceso de envejecimiento (o de acumulación de errores en nuestro material genético) lo que determina el riesgo de padecer cáncer y, por lo tanto, también lo que nos ofrece nuevas posibilidades para prevenirlo. Determinados hábitos de vida aceleran la velocidad de acumulación de errores en nuestro material genético y también el proceso de envejecimiento celular, entre ellos, fumar, beber alcohol, la falta de ejercicio físico o la obesidad. ¿Sería posible, por lo tanto, averiguar qué personas pueden tener riesgo de cáncer mirando su velocidad de envejecimiento celular? Hay evidencias recientes de que esto podría ser así.

El grupo de investigación de Javier Benítez en el CNIO hizo un descubrimiento clave en 2010. Vio que entre las mujeres que portaban la misma mutación en el gen BRCA1, que favorece el cáncer de mama, no todas desarrollan el cáncer o bien no lo desarrollan a la misma edad. Vio además que aquellas que desarrollaban el cáncer a una edad cronológica más joven, eran aquellas que tenían una edad biológica (calculada según la longitud de sus telómeros) más avanzada.

Lo que aplica para el cáncer, aplica para otras enfermedades humanas, como por ejemplo la enfermedad cardiovascular o las enfermedades degenerativas, que son todo caras de la misma moneda.

Si consideramos que a pesar de la mejora de los tratamientos, cada día hay más casos de cáncer, debido al envejecimiento de la población, es importante incidir en la prevención del cáncer, a la vez que se avanza en nuevos tratamientos con fármacos inteligentes, y ello pasa necesariamente por una medicina preventiva molecular. Es decir, por tener marcadores moleculares que nos permitan saber si estamos en riesgo para así ser capaces de evitar la enfermedad, con medidas preventivas, o bien de detectarla en un estadio temprano que aún sea curable.