Las células que protegen contra el cáncer de pulmón crecen de nuevo al dejar de fumar

Por Sam Janes, profesor de Medicina Respiratoria (UCL), y Peter Campbell, Wellcome Trust Sanger Institute:

Sabemos que dejar de fumar es un paso fundamental si se pretende reducir el riesgo de padecer cáncer de pulmón, pero hasta ahora los expertos no estaban seguros del motivo. La investigación en la que venimos trabajando durante los últimos tiempos ha revelado que el organismo de las personas que abandonan el tabaco restaura las vías respiratorias con células no cancerosas que ayudan a proteger los pulmones, lo que posibilita la disminución del riesgo de sufrir cáncer.

El cáncer se desarrolla cuando una sola célula experimenta unos cambios genéticos, llamados mutaciones, que enseñan a las células a ignorar las limitaciones propias de su crecimiento y propician su replicación descontrolada a toda velocidad. A lo largo de nuestra vida, la totalidad de nuestras células adquieren mutaciones a un ritmo constante (entre 20 y 50 al año). Por suerte, la inmensa mayoría de estas mutaciones son completamente inofensivas y no afectan a nuestras células en modo alguno.

Sin embargo, en ocasiones se puede producir una mutación en el gen menos oportuno de la célula menos indicada, lo que puede derivar en la aparición de un cáncer. Estas modificaciones genéticas reciben el nombre de “mutaciones conductoras”. Para que la célula fuera cancerosa, tendría que experimentar estas mutaciones conductoras en una cantidad entre cinco y 10 veces mayor de lo normal.

Gracias a los avances producidos en la tecnología de secuenciación del ADN, disponemos de la capacidad para estudiar los 3 000 millones de bases genéticas que componen el genoma o, lo que es lo mismo, la huella genética de una célula. Al secuenciar el ADN de las células cancerosas de los pulmones, tanto de personas fumadoras como no fumadoras, constatamos que el consumo de tabaco multiplica la cifra de mutaciones.

La unión de los elementos carcinógenos del tabaco al ADN se ve influenciada por sus propiedades químicas. Así pues, determinados tipos de mutación tienen más probabilidad de ocurrir que otros distintos. En el caso del tabaco, este imprime una inconfundible “rúbrica” en el genoma al producir las mutaciones, al contrario de lo que ocurre con otros tipos de daño genético.

Nuestro equipo de trabajo se ha centrado en las etapas más tempranas del desarrollo del cáncer de pulmón. Tratamos de comprender, en particular, el proceso que atraviesan las células normales al ser expuestas al tabaco.

Con el fin de analizar de qué manera se ven afectadas, elaboramos procedimientos para conseguir aislar las células normales a partir de pequeñas biopsias de las vías respiratorias del paciente para, a continuación, cultivarlas en una incubadora y obtener así el ADN necesario para la secuenciación. Posteriormente, analizamos los genomas de 632 células de 16 participantes diferentes, entre los que se incluían cuatro personas que no habían probado nunca el tabaco, seis exfumadores y tres fumadores (todos de mediana edad o mayores), así como tres niños.

Entre aquellos que nunca habían fumado, descubrimos que el número de mutaciones celulares había aumentado a un ritmo constante a medida que habían pasado los años, por lo que en una persona de 60 años la cifra natural de mutaciones de cada célula del pulmón oscila entre las 1 000 y las 1 500. Estas variaciones, provocadas por el deterioro lógico de la salud con la edad, son el mismo tipo de mutaciones que se pueden observar en los demás órganos. De todas las células de personas no fumadoras estudiadas, tan solo el 5 % presentaban algún tipo de mutación conductora.

Sin embargo, los resultados que observamos en individuos fumadores fueron muy diferentes. Descubrimos que cada célula pulmonar presentaba una media de 5 000 mutaciones más que en cualquier persona no fumadora de la misma edad. Aún más sobrecogedor resultó comprobar que las variaciones entre las diferentes células de los fumadores también se veían incrementadas.

Algunas células habían sufrido entre 10 000 y 15 000 mutaciones, 10 veces más de lo que cabría esperar en una persona que no fuma. Estas mutaciones extraordinarias exhibían la firma de los químicos presentes en el humo del tabaco, lo cual confirmó que podían ser atribuidas a los cigarros.

Junto al aumento del número total de mutaciones, percibimos también un incremento sustancial de la cantidad de mutaciones conductoras. Más de la cuarta parte de las células de los pulmones de los individuos fumadores analizados tenían al menos una mutación conductora, e incluso algunos alcanzaban las dos o tres. Dado que basta con entre cinco y 10 mutaciones de este tipo para desarrollar cáncer, toda apunta a que muchas de las células normales de los pulmones de estos fumadores de mediana edad o mayores acabarán siendo células cancerosas.

De todos los hallazgos que llevamos a cabo, el más emocionante se produjo en aquellas personas que habían abandonado el tabaco. Observamos que los exfumadores tenían dos tipos de células: el primer grupo presentaba las miles de mutaciones extra advertidas en personas que continuaban fumando; el segundo, sin embargo, estaba compuesto por células normales con la misma cantidad de mutaciones que se podría observar en las células de alguien que nunca había probado un cigarro.

Este grupo casi normal de células era cuatro veces más extenso en exfumadores que en fumadores, lo cual indica que las células se reproducen para recubrir el epitelio de las vías respiratorias de un individuo cuando deja de fumar. Esta proliferación de células prácticamente normales se puede apreciar incluso en personas que han fumado una cajetilla diaria durante más de 40 años.

La razón por la cual este descubrimiento es tan trascendental reside en que este tipo de células casi normales poseen la capacidad de proteger contra el cáncer. Si analizásemos una célula de un pulmón con cáncer de una persona exfumadora, procedería invariablemente del grupo de células más perjudicadas, nunca del grupo de células casi normales.

Por lo tanto, ahora sabemos que el motivo por el cual nuestro riesgo de padecer cáncer disminuye de manera tan significativa se debe a que las vías respiratorias se restituyen con células que son básicamente normales. El próximo paso será identificar cómo estas logran evitar deteriorarse al exponerse al humo de un cigarro y de qué forma podríamos estimularlas para que se recuperen de manera aún más eficaz.

Una posible explicación, extraída de las experimentaciones realizadas en el pasado con ratones, es que hay un grupo de células madre en un punto inaccesible de las glándulas encargadas de producir la mucosa secretada por las vías respiratorias. Dicha ubicación ofrecería, evidentemente, un grado de protección más elevado frente al humo del tabaco que la superficie de las vías respiratorias.

Por ahora, nuestra investigación permite reiterar que dejar de fumar a cualquier edad no solo frena la acumulación de un daño permanente, sino que puede despertar de su letargo a las células que no han sufrido los efectos nocivos de los estilos de vida adoptados en el pasado.