La COVID-19 nos revela una nueva inmunodeficiencia

Por Jorge Laborda Fernández, catedrático de Bioquímica y Biología Molecular, Universidad de Castilla-La Mancha:

El ser humano siempre desea explicaciones que hagan más aceptables los avatares de la vida. Antiguamente, en épocas pre-científicas, para explicar los caprichos de una u otra enfermedad que, como la COVID-19, mataba a unos y “perdonaba” a otros, era frecuente argumentar que las personas que se salvaban eran puras y pías, mientras que las que sucumbían eran mortales pecadoras.

Al contrario, podía ocurrir que los que se salvaran lo hicieran gracias a algún pacto con el diablo, mientras que los que sucumbían seguían, obedientes, la llamada del destino. En ausencia de conocimiento científico, todas las explicaciones eran igual de válidas. O, mejor dicho, igual de inválidas.

Afortunadamente, el conocimiento acumulado durante décadas sobre las diferencias entre seres humanos, tanto en sus cualidades de todo tipo como en su susceptibilidad a las enfermedades, ha permitido concluir que el principal factor que las explica son los genes que nos ha tocado heredar a cada uno. La COVID-19 no es ninguna excepción.

Ya sabemos que esta enfermedad suele afectar más gravemente a las personas de más edad, y que suele alcanzar más gravedad en hombres que en mujeres. Sin embargo, puede afectar también a personas jóvenes, e incluso a niños. En este caso, es también altamente probable que los jóvenes afectados sean hermanos. ¿Por qué?

Es la pregunta que se ha hecho un equipo de científicos de la universidad de Radboud, en Nijmegen, Holanda. Durante el pico de la epidemia, dos parejas de jóvenes hermanos necesitaron ser ingresadas en el hospital y sometidas a ventilación mecánica. Uno de los cuatro no sobrevivió. La situación era sorprendente, y los científicos decidieron estudiarla.

Defectos en muchos genes conducen a inmunodeficiencias que impiden la correcta defensa frente a uno u otro tipo de infecciones. Puesto que los pacientes eran hermanos, los principales sospechosos eran los genes que compartían. Por ello, los investigadores intentaron encontrar alguna mutación en común que afectara a algún gen implicado en la respuesta defensiva del sistema inmunitario frente al coronavirus. Esta intuición se reveló cierta.

La primera pareja de hermanos mostró una mutación que había eliminado unas cuantas “letras” en el ADN del gen llamado TLR-7. La ausencia de esas “letras” modificaba tan gravemente la información genética que hacía imposible generar la proteína a partir del ADN.

La segunda pareja de hermanos también poseía una mutación en el mismo gen, TLR-7. En este caso, la mutación afectaba a una sola de las “letras”, pero también invalidaba la información del gen y hacía imposible que se formara la proteína. En este último caso, solo una letra en el genoma de esos dos hermanos marcaba la diferencia entre la vida y la muerte por infección de coronavirus. Una muerte que se habría producido en los cuatro hermanos en ausencia de medicina moderna.

Curiosamente, antes de la COVID-19 no se habían identificado problemas inmunitarios causados por defectos en el gen TLR-7.

¿Qué función inmunitaria desempeña el gen TLR-7? Se trata de uno de los diez genes TLR con los que contamos los humanos. Estos genes producen proteínas especializadas en detectar componentes moleculares de los microorganismos.

Cuando los microorganismos pretenden invadirnos, las proteínas TLR son las primeras en detectarlos y dar la alarma. Cada proteína TLR detecta un componente molecular particular. Por ejemplo, la TLR-4 detecta hidratos de carbono propios de algunas bacterias, y la TLR-5 detecta componentes de los flagelos bacterianos.

La proteína TLR-7 se localiza en vesículas en el interior de las células, llamadas endosomas, y es la encargada de detectar ARN extraño que haya podido penetrar en la célula. Precisamente, el genoma del coronavirus SARS-CoV-2, causante de la enfermedad COVID-19, está formado por ARN. En ausencia de proteína TLR-7, este ARN invasor no puede ser detectado. Es como si las células fueran sordas o ciegas a la presencia de este tipo de virus.

Cuando el gen TLR-7 funciona con normalidad, la proteína TLR-7 se activa al detectar el ARN extraño. A continuación, desencadena una serie de procesos bioquímicos y genéticos que ponen a las células en un estado de defensa frente a los virus. De este modo, las células pueden disminuir la síntesis de proteínas, para impedir que las del virus que las ha infectado también se sinteticen, pero también pueden destruir con más rapidez las proteínas detectadas como extrañas. Además de que pueden secretar al exterior unas proteínas llamadas interferones de tipo 1.

Estas últimas proteínas viajan desde la célula infectada a las células vecinas no infectadas aún y les avisan de que un virus enemigo ronda los alrededores. Esto consigue que las células vecinas cambien su estado y se preparen para ponérselo difícil al virus. Por consiguiente, cabe deducir que en ausencia del gen TLR-7 el sistema inmunitario solo puede defenderse del coronavirus por otros medios que lleva más tiempo poner en marcha. Por desgracia, el tiempo necesario es demasiado para algunos.

Curiosamente, el gen TLR-7 se encuentra en el cromosoma X. Es uno más de los muchos del sistema inmunitario que se localizan en ese cromosoma. Esto podría explicar por qué los hombres son más vulnerables que las mujeres: heredar un cromosoma X defectuoso de la madre portadora es suficiente para generar la deficiencia inmunitaria en los varones. Las mujeres heredan dos cromosomas X, y con que tengan solo uno sano es suficiente para disponer de una protección adecuada. Esto explica por qué las parejas afectadas eran de hermanos, y no de hermanas.

Finalmente, se puede especular que existan variantes del gen TLR-7 que no lo inutilicen pero hagan, sin embargo, que la proteína se produzca en mayor o menor cantidad en cada individuo. Posiblemente algunas variantes de TLR-7 puedan ser también más o menos eficaces para detectar el ARN del coronavirus y desencadenar los procesos de defensa frente a él. Además, variantes en los genes que participan en este mecanismo de defensa podrían también afectar a su eficacia. Habrá que estudiar si, en efecto, según qué variante del gen TLR-7 tengamos nos hace más o menos susceptibles a la enfermedad.