El lado oscuro de la hidroxicloroquina, el 'antídoto' de Trump frente a la COVID-19

Por Francisco López-Muñoz, profesor titular de Farmacología y vicerrector de Investigación y Ciencia, Universidad Camilo José Cela, y José Antonio Guerra Guirao, profesor de Farmacología y Toxicología, Facultad de Farmacia, Universidad Complutense de Madrid:

Desde que se inició la pandemia de la COVID-19 se están buscando “desesperadamente”, y a contrarreloj, no solo una vacuna eficaz contra el SARS-CoV-2, sino también medicamentos que permitan vencer al virus. O en su defecto, reducir la mortalidad o la sintomatología que acompaña a esta infección. Entre estos fármacos, se encuentran los derivados de la quinina (cloroquina e hidroxicloroquina), que han generado una gran controversia después de que varios jefes de Estado hayan recomendado, sin un justificado criterio clínico, su uso masivo. Entre ellos, Donald Trump.

El presidente de Estados Unidos anunció el pasado 19 de mayo que había tomado durante dos semanas hidroxicloroquina, de la que había oído “muchas cosas buenas”. Su justificación: que “no tiene nada que perder”.

Por su parte, el presidente de Brasil, Jair Bolsonaro, insiste en recomendar que la población brasileña consuma hidroxicloroquina, incluso ante la presencia de síntomas leves de la infección. Esta decisión ha supuesto la renuncia de dos ministros de Sanidad en menos de un mes: Henrique Mandetta, en abril, y Nelson Teich, hace una semana. Ambos se negaron a incluir dicho medicamento en los protocolos del tratamiento de la COVID-19, preocupados por sus riesgos contra la salud.

Para entender la historia de estos fármacos tenemos que remontarnos al siglo XVII. Fue a principios de este siglo cuando la cuarta mujer del conde de Chinchón, Ana de Osorio, enfermó de malaria al poco tiempo de llegar a Lima, en Perú. El gobernador de la ciudad se había tratado hacía poco tiempo, por lo que ofreció la corteza del árbol de la quina a la condesa.

De esta manera, se cree que fue ella, junto con su médico, el doctor Juan de Vega, los que trajeron la corteza de este árbol a Europa. La condesa sanó “milagrosamente”, y en agradecimiento extendió el remedio antipalúdico a todos los menesterosos y enfermos, dándolo a conocer en España y en el resto de Europa. La quinina fue el único tratamiento efectivo contra la malaria durante 300 años.

Sin embargo, tuvieron que pasar más de dos siglos hasta que el médico inglés J.F. Payne, en 1894, describió la curación de las lesiones cutáneas del lupus tras la administración de quinina.

Durante la II Guerra Mundial, cuatro millones de soldados aliados tomaron este medicamento durante tres años para prevenir la malaria en el Pacífico y en el norte de África. Situación ésta que permitió avanzar notoriamente en el conocimiento de sus propiedades farmacológicas y su utilidad en mejorar pacientes con artritis y lupus.

Tras la Guerra, se buscaron derivados de la quinina que fueran mejor tolerados. Fue así como en 1943 comenzó a utilizarse la cloroquina, y en 1955 la hidroxicloroquina. Pero al popularizarse su uso también se hizo patente su toxicidad, decayendo su utilización hasta la década de 1980.

Como agentes antipalúdicos, estos fármacos son altamente efectivos. De momento no se conoce con detalle cuál es su mecanismo de acción, aunque se sabe que incrementan el pH en el interior de los parásitos. Parece que solo actúan sobre los parásitos que se encuentran dentro de los glóbulos rojos, lo que induce degradación lisosomial de la hemoglobina y la destrucción del parásito (un protozoo del género Plasmodium).

Del mismo modo, aunque se desconoce su mecanismo de acción exacto, la quinina y sus derivados poseen efectos antiinflamatorios, inmunosupresores y moduladores de la respuesta inmunitaria. Eso les confiere su eficacia en enfermedades autoinmunes sistémicas y reumáticas, como la artritis reumatoide o el lupus.

Tampoco se ha dilucidado su mecanismo de acción frente al SARS-Cov-2. Todo apunta a que dificulta la entrada del virus en las células (por un mecanismo similar a su acción antipalúdica). Otra opción es que altere la capacidad del virus para unirse al exterior de una célula huésped.

Además, están sus efectos sutiles sobre una amplia variedad de células y procesos del sistema inmune, lo que estimularía la capacidad del organismo para combatir al coronavirus.

Realmente, ¿cuál es la justificación del uso de la hidroxicloroquina en pacientes COVID-19 positivos? En primer lugar, se empezó a utilizar, sola o en combinación, porque se conocía que inhibía la infección por SARS-CoV-1. Además, las homologías de secuencia y estructura entre SARS-CoV-1 y SARS-CoV-2 sugerían que la cloroquina podría reducir la infectividad  del reciente coronavirus.

Tras la difusión de los resultados alentadores de un estudio realizado en Francia con 80 pacientes afectados por COVID-19, varios grupos de científicos se lanzaron a investigar la eficacia de la combinación de hidroxicloroquina con azitromicina, un antibiótico de amplio espectro, para tratar por separado o en combinación a los pacientes afectados por el SARS-CoV-2.

Sin embargo, aunque los datos parecían alentadores, la falta de un grupo de control, así como defectos en el diseño en el estudio (fundamentalmente sesgos de selección de los pacientes), han dejado desconcertada a la comunidad científica.

Por si fuera poco, un estudio observacional con más de 96 000 pacientes publicado hoy en The Lancet no solo no encontró beneficios en el uso de estos fármacos, sino que parece que el riesgo de arritmia y muerte es mayor en aquellos tratados con hidroxicloroquina.

En la actualidad, podemos afirmar que no existen evidencias tangibles sobre la eficacia de la hidroxicloroquina como tratamiento en pacientes con COVID-19, ni tampoco como profilaxis frente a esta enfermedad. Por este motivo, las sociedades científicas y las autoridades regulatorias, como la FDA, la agencia que controla los medicamentos en Estados Unidos, y la Agencia Europea del Medicamento (EMA), recomiendan realizar más estudios clínicos que confirmen o desmientan su eficacia, y, en la actualidad, hay en marcha más de 80 estudios sobre el uso de este fármaco para el tratamiento y/o la prevención de la infección por SARS-CoV-2 (ver Tabla).

Pero también han surgido voces que cuestionan la eficacia del fármaco en esta enfermedad. De hecho, en un artículo publicado recientemente en British Medical Journal se indica que la hidroxicloroquina no reduce significativamente el ingreso en cuidados intensivos o la muerte en pacientes hospitalizados con neumonía debido a la COVID-19.

Por otro lado, hay que tener presente que este grupo de fármacos tiene un lado oscuro, como son sus problemas de seguridad, como trastornos digestivos (náuseas, vómitos y diarrea), oculares (reversibles tras interrumpir el tratamiento de forma temprana), cardiacos (arritmias) y neuropsiquiátricos (psicosis e ideación suicida), además de pérdida del apetito y de peso, etc.

Entre los efectos adversos graves, cabe destacar los cardiacos, como la prolongación del intervalo QT (una alteración del electrocardiograma) y otras arritmias, así como retinopatías y efectos psiquiátricos severos. Estos efectos adversos pueden ser incluso mortales, cuando se consume el fármaco a dosis elevadas o sin control médico, habiéndose dado algunos casos con dosis inferiores a 4 gramos de hidroxicloroquina.

Estos efectos adversos, sobre todo los cardiacos, pueden ser especialmente graves si se combina la hidroxicloroquina con otros medicamentos, como la azitromicina, incluida en numerosos protocolos de tratamiento de esta enfermedad.

Para colmo, las comorbilidades de los pacientes más graves infectados por COVID-19, como la hipocalemia (déficit de potasio), la hipomagnesemia (déficit de magnesio) o la fiebre, pueden aumentar el riesgo de arritmias si se usan cloroquina y sus derivados. En este sentido, la FDA ha notificado cerca de 500 casos de paros cardiacos sospechosos de estar provocados por la administración individual de cloroquina, hidroxicloroquina, lopinavir/ritonavir y azitromicina.

También se han comunicado trastornos neuropsiquiátricos, como cuadros psicóticos agudos, intentos de suicidio o suicidios consumados, en pacientes que recibieron una dosis inicial de 800 mg de hidroxicloroquina el primer día, seguida de una dosis de 400 mg diarios.

Debido a estos problemas de seguridad, tanto la FDA como la EMA han publicado recomendaciones para vigilar estrechamente la aparición de reacciones adversas en pacientes con infección COVID-19 tratados con cloroquina / hidroxicloroquina.

Entonces, ¿qué postura debemos tomar? Ante todo, hay que tener cautela. Parece evidente que, antes de optar por automedicarse temerariamente, es recomendable esperar a tener un mayor cuerpo de evidencia científica. De esta forma, se podrá evitar que otras personas sigan los contraproducentes consejos de ilustres mandatarios.

Aunque resulte frustrante no poder tratar a las personas que están sufriendo, con los datos disponibles en la actualidad no podemos concluir que los beneficios de la hidroxicloroquina superen a los riesgos.

La relación “de amistad” entre la hidroxicloroquina y la COVID-19 no está clara en estos momentos y debemos esperar a confirmar si nos encontramos ante “amigos o enemigos íntimos”.